В работе представлен опыт лечения 76 больных поздними лучевыми язвами кожи, развившимися после проведения самостоятельной лучевой терапии или комбинированного лечения злокачественных новообразований различной локализации. Проведена оценка эффективности использования местного иммуномодулятора «Гепон» с последующим применением человеческого эпидермального фактора роста «Эбермин» по сравнению с традиционным лечением.
Ключевые слова: онкология, лучевая терапия, лучевые повреждения.
Лучевая терапия с успехом применяется при лечении злокачественных новообразований различной локализации. В большинстве случаев в зону облучения попадают расположенные в непосредственной близости здоровые органы и ткани. Улучшение дозиметрического контроля, использование новых методик облучения и современной аппаратуры, а также адекватная подготовка больных привели к снижению частоты развития местных лучевых повреждений. Однако в некоторых случаях необходимо применить суммарные очаговые дозы облучения, которые значительно превышают толерантность здоровых тканей к ионизирующему излучению или прибегнуть к повторному облучению, что, как правило, является основной причиной развития поздних лучевых повреждений. Следует отметить, что с повышением эффективности комбинированного лечения злокачественных новообразований, включающего лучевой компонент, увеличилась продолжительность жизни больных, в связи с чем стали чаще выявлять отдаленные местные лучевые повреждения.
Местные лучевые повреждения мягких тканей, развивающиеся после лучевой терапии злокачественных опухолей, обладают достаточно высокой толерантностью к лечению различными медикаментозными средствами. Лучевые повреждения покровных тканей являются непосредственным результатом облучения злокачественных новообразований (в суммарной очаговой дозе, превышающей 60 Гр) и проявляются в виде хронических дерматитов, с последующим прогрессированием патологических изменений в фиброз и в лучевую язву кожи (3, 5, 7).
Лучевые язвы, то есть длительно незаживающие дефекты мягких тканей, как правило, развиваются спустя 12 месяцев и более после окончания курса лучевой терапии. В патогенезе лучевых язв ведущую роль играет нарушение тканевой микроциркуляции и последующее развитие ишемического некроза облученных тканей. Нарушение репарационных процессов и выраженное хроническое воспаление являются главными причинами длительного отсутствия заживления язвенной поверхности. При этом период экссудации раневого процесса, в отличие от обычных язв, продолжается многие месяцы. Отторжение некротизированной ткани происходит очень медленно. Вторая фаза заживления лучевой язвы, заключающаяся в развитии грануляционной ткани с последующей эпителизацией дефекта, выражена слабо и может продолжаться годами (1-3, 5).
Характерными жалобами у больных поздними лучевыми язвами кожи являются выраженная боль и зуд в области патологического процесса, а также непереносимость многих медикаментозных средств вследствие развития аллергических реакций. Указанные симптомы, в первую очередь, обусловлены нарушением различных звеньев иммунной системы. В результате исследований было установлено, что патогенез таких проявлений связан с образованием кожных аутоантител и извращением иммунологических реакций (4, 6, 8).
Кроме того, особую роль играет характер бактериологической флоры, присутствующей в раневой поверхности язвы, и ее склонность к модификации в процессе лечения, что сопровождается повышением чувствительности к проводимой терапии (в первую очередь, к антибактериальной и иммунотерапии).
Микробная флора поздних лучевых язв представлена в виде различных комбинаций и ассоциаций, которые, как правило, мало чувствительны к большинству антибиотиков. Качественный (видовой) состав микрофлоры определяли по общепринятой методике. Количественные показатели микробной обсемененности тканей изучали при биопсии язвы, с последующим определением титра разведения микрофлоры и пересчетом на грамм ткани. Микрофлора лучевых язв до лечения в 67,5 % наблюдений была представлена моноинфекцией стафилококка или его различными ассоциациями.
В представленной группе приведен анализ лечения 40 больных лучевыми язвами кожи в экссудативно-некротической фазе, которым применялась традиционная терапия. Длительность течения поздней лучевой язвы кожи на момент госпитализации в МРНЦ РАМН представлена в таблице 1. Нами был проведен анализ распределения больных в зависимости от площади раневой поверхности и локализации поздней лучевой язвы кожи (таблица 2).
В качестве местного медикаментозного пособия использовали противовоспалительные средства (5-10 % раствор димексида), 1 % раствор перекиси водорода в сочетании с различными абсорбирующими перевязочными материалами, антисептиками, протеолитическими ферментами, гидрофильными мазевыми повязками и мазями энзимного очищения. Антибиотики назначали с учетом чувствительности к ним микрофлоры язв. Кроме того, в комплексном лечении лучевых язв кожи широко использовали средства, улучшающие микроциркуляцию тканей и препараты, стимулирующие репарационные процессы (витамины, актовегин, дезагреганты и др.).
Во второй фазе раневого процесса предпочтение отдавалось мазевым средствам, направленным на стимуляцию репарационных процессов, т.е. стимуляцию развития грануляционной ткани (многокомпонентная эмульсия «Синтозон», мазь на основе димексида и др.).
Продолжительность лечения каждой фазы раневого процесса в среднем составляла 4-6 недель. Многолетний опыт нашего отделения показал, что в результате традиционной консервативной терапии полного заживления мягкотканного дефекта удается добиться только у пациентов с небольшой площадью лучевой язвы.
Если в течение проведения лечебных мероприятий у больных отмечалось очищение язвы от некротических масс и хорошее развитие грануляций, производилась островковая трансплантация кожи на гранулирующую поверхность (пластика по Дэвису) с последующим заживлением язвы. При неэффективности консервативного лечения (длительная I фаза, абортивное развитие грануляционной ткани и последующий склероз грануляций) с учетом общего состояния больных рассматривалась возможность хирургического лечения, заключавшегося в иссечении лучевой язвы в пределах здоровых тканей с одновременной пластикой дефекта. Применение такой тактики лечения принесло успех в 77 % наблюдений.
Схема традиционного лечения:
- аппликации 5-10% раствора димексида 2 раза в день в течение 3-4 недель;
- повязки с эмульсией «Синтозон» 1-2 раза в день в течение 4-6 недель;
- островковая кожная пластика на грануляции лучевой язвы;
- иссечение лучевой язвы с пластикой язвенного дефекта.
Низкая терапевтическая эффективность препаратов, имеющихся в арсенале современной медицины, явилась основанием для поиска новых методов лечения. В отделении хирургического и консервативного лечения лучевых повреждений МРНЦ РАМН проведено исследование эффективности мази «Эбермин», разработанной фирмой «Эбер Биотек С.А.», Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба (разрешено применение в России, регистрационный номер: П № 012569/01 от 01.10.2007 г.) в комплексе с иммуномодулятором «Гепон» у 36 больных поздними лучевыми язвами кожи различной локализации.
Препарат «Эбермин» представляет собой мазь на гидрофильной основе для наружного применения, основным действующим веществом которой является рекомбинантный эпидермальный фактор роста человеческий (ЭФРч). В 100 г мази содержится 1 мг ЭФРч и 1 г сульфадиазина серебра, выполняющего антисептическую функцию, и 100 частей гидрофильной основы. Препарат «Гепон» является новым отечественным иммуномодулятором (производство фирмы «Иммафарма»), действие которого направлено на санирование инфицированных ран и повышение иммунореактивности. Данный препарат проходил клинические испытания в нашем отделении у больных с поздними лучевыми повреждениями различной локализации (2003-2006 гг.).
Большинство больных были направлены в отделение в поздние сроки после многочисленных консультаций онкологов и радиологов. В течение этого времени лечение было малоэффективным или неадекватным (таблица 3). По месту жительства в качестве лечебных мероприятий всем пациентам проводилось консервативное лечение с использованием различных антисептиков, мазей, протеолитических ферментов, сосудистых препаратов, антибактериальной и физиотерапии.
Во всех случаях отмечено отсутствие эффекта от лечебных мероприятий, которые проводились вне стен нашего Центра (без учета пациентов, которые вообще не лечились – 18 %). Кроме того, у части из них в течение или после окончания курса лечения зафиксировано увеличение язвы в размере.
В 18 случаях поздние лучевые язвы развились в результате комбинированного лечения рака молочной железы, в 12 – явились следствием лучевой терапии рака кожи, а в остальных наблюдениях сформировались после облучения мягкотканных злокачественных новообразований.
На момент госпитализации в отделение в 28 наблюдениях основной жалобой пациентов была лучевая язва. В остальных случаях преобладала клиника позднего лучевого фиброза мягких тканей с начальными явлениями изъявления. Среди клинических проявлений у наших пациентов преобладал болевой синдром. Интенсивность его непосредственно была связана с площадью, объемом лучевой язвы, повреждением подлежащих костных структур и наличием других местных лучевых повреждений (таблица 4).
На первом этапе лечения в течение 7-10 дней проводилось орошение язвы раствором препарата «Гепон». Последний перед использованием растворяли в 5 мл стерильного физиологического раствора. Орошение полученным 0,04 % раствором выполняли ежедневно 2 раза в сутки. На втором этапе, по мере развития грануляций, применяли 0,04 % мазь препарата «Гепон» и присоединяли мазь «Эбермин».
Препарат «Эбермин» назначали после очищения лучевой язвы и появления ярких грануляций. Перевязки выполняли ежедневно, 1 раз в день. Слой мази на раневую поверхность не превышал 1-2 мм и укрывался салфеткой, смоченной в физиологическом растворе. Продолжительность использования препарата «Эбермин» составляла 10-25 дней.
При оценке динамики заживления информативным оказалось изучение микрофлоры лучевых язв. До применения препарата «Гепон» в 67,5 % посевов выявлена моноинфекция с преимущественным преобладанием стафилококка, а у 16,3 % больных определялась ассоциация микрофлоры (Escherichia coli, грамоотрицательные микробы и Candida). После курса лечения препаратом «Гепон» в 18,9 % случаев отмечена стерильность повторных посевов раневого отделяемого либо определялись сапрофиты, характерные для нормальной кожи. По сравнению с исходным уровнем, 10 7-8 микробов на грамм ткани, к концу лечения обсемененность сократилась до 10 2-3 . То есть, положительный терапевтический эффект иммуномодулятора «Гепон» необходимо связывать с благоприятным действием на микрофлору, что способствует снижению воспалительного компонента и его негативных последствий (отек окружающих тканей, нарушение микроциркуляции и т.п.). Кроме того, важным аспектом действий данного препарата является его иммуномодулирующее действие, проявляющееся в активизации секреторного иммуноглобулина, снижении уровня противовоспалительных цитокинов, активизации альфа-интерферона, снижении адгезивной функции клеток и их апоптоза, а также и повышением резистентности организма к бактериальной флоре [2].
Эффективность лечебных мероприятий оценивалась клинически по состоянию раневой поверхности: уменьшение экссудации, скорости развития грануляций и скорости эпителизации язвы, исчисляемой по формуле Л.Н.Поповой:
C3=(S-St)/t×100,
где C3 – скорость заживления, S – площадь язвы (мм2) перед началом лечения, St – площадь язвы (мм2) в день измерения, t – время в сутках от начала лечения (таблица 5).
В результате проведенного исследования во II группе больных 50 % заживление язвы было достигнуто у 8 пациентов, у которых дефект тканей не превышал 1000 мм2. В 17 случаях с площадью язвы менее 500 мм2 удалось добиться полной эпителизации. У остальных 11 больных площадь заживления не превышала 30 % и ограничилась краевой или неравномерной эпителизацией, в связи с чем 7 из них было выполнено оперативное вмешательство с использованием различных методов пластики и полным заживлением тканого дефекта. В процессе применения препаратов «Эбермин» и «Гепон» побочных и аллергических реакций отмечено не было.
Таким образом, сочетание мази «Эбермин» с иммуномодулятором «Гепон» является эффективным медикаментозным методом лечения больных поздними лучевыми язвами покровных тканей, способствует быстрому снижению воспалительного процесса и ускорению репарационных процессов. Сравнительный анализ достоверно показал преимущество использования сочетания препаратов «Эбермин» и «Гепон» по сравнению с традиционным лечением.
