В основу работы положен анализ результатов клинического открытого сравнительного рандомизированного исследования по изучению эффективности и безопасности нового топического лекарственного средства для лечения трофических язв венозного генеза (25 человек) во II—III стадии раневого процесса. Препарат представляет собой мазь на гидрофильной основе, в 100 г которой содержится 1 мг эпидермального фактора роста рекомбинантного человеческого и 1 г сульфадиазина серебра. По механизму действия он идентичен эндогенному эпидермальному фактору роста, вырабатываемому в организме. У больных контрольной группы (20 человек) использовали крем, содержащий лишь сульфадиазин серебра в концентрации 1%. Лечение проводили в течение 2 мес с контрольными визитами 1 раз в неделю. В результате проведенного лечения в основной группе через 2 мес заживление язвенного дефекта наступило у каждого 2-го (47,8%) пациента, при этом почти у половины из них — в 1-й месяц с формированием негрубого соединительнотканного рубца. В контрольной группе к концу исследования язвы зажили только у 15% больных. В целом процессы регенерации у больных основной группы (рост грануляций и эпителизация) в среднем на 7—14 дней опережали таковые у пациентов контрольной группы. Высокая клиническая эффективность и отсутствие серьезных нежелательных побочных явлений позволяют рекомендовать препарат, содержащий комбинацию человеческого эпидермального фактора роста и сульфа-
диазина серебра, для широкого применения у пациентов с венозными трофическими язвами во II—III стадию раневого процесса.
Ключевые слова: хроническая венозная недостаточность, венозные трофические язвы, местное лечение, серебро, фактор
роста, эбермин.
The objective of this article is to analyse results of a comparative open randomized study of the efficiency and safety of a new topical medicinal product for the treatment of trophic venous ulcers (stages II—III of the wound process). The study product
applied for the treatment of 25 patients is a hydrophilic ointment containing 1 mg of recombinant human epidermal growth factor and 1 g of silver sulfadiazine per 100 g. It is identical with the natural epidermal growth factor in terms of mechanism of
action. Patients of the control group (n=20) were treated with a 1% silver sulfadiazine cream. The study lasted 2 months during which the participants were examined once every week. Ulcer healing after 2 months was documented in every second patient
(47.8%) treated with the ointment. Almost half of them enjoyed improvement within the first month after onset of the treatment with the formation of a smooth connective tissue scar. In contrast, ulcer healing occurred only in 15% of the control patients.
On the whole, regenerative processes (granulation and epithelization) in the ointment-treated patients began to develop 7—14 days earlier than in the control ones. High therapeutic efficiency of the ointment and the absence of adverse effects give reason
to recommend this product containing recombinant human epidermal growth factor and silver sulfadiazine for wide clinical application for the treatment of patients with trophic venous ulcers at stages II—III of the wound process.
Key words: chronic venous insufficiency, venous trophic ulcers, local treatment, silver, growth factor, hebermin.
ФЛЕБОЛОГИЯ, 4, 2009 стр. 7-12
Венозная трофическая язва представляет собой дефект кожи и глубжележащих тканей голени, возникающий в результате хронического нарушения венозного оттока и незаживающий в течение 4-6 нед. Венозные язвы, развивающиеся у 1—2% трудоспособного населения, занимают лидирующее место (более 70%) в общей структуре язв нижних конечностей различного генеза [1—3]. Лечение таких пациентов вследствие длительного течения, рецидивов язв, снижения или утраты трудоспособности, частой инвалидизации представляет сложную медико-социальную задачу. Оно должно включать комплекс мероприятий, важнейшее место среди которых занимают эластическая компрессия, лечебно-охранительный режим, препараты системного действия и различные топические лекарственные средства, хирургическую коррекцию нарушенного венозного оттока с преимущественным использованием специальной эндовидеохирургической техники [4—9].
Современная тактика местного лечения предполагает дифференцированный подход, т.е. применяемое лекарственное средство должно соответствовать стадии раневого процесса. После купирования воспаления и очищения язвенной поверхности от гнойно-некротических масс происходит созревание
грануляционной ткани параллельно с процессом эпителизации. Вместе с тем существует проблема эффективной стимуляции регенерации из-за небольшого ассортимента топических лекарственных средств, применяемых с этой целью. Особые трудности возникают в III стадию — эпителизации. Уменьшение площади язвы в эту фазу раневого процесса и ее полное закрытие происходят за счет разрастания эпителия по краям и из центра, из так называемых «островков» эпителизации. Одновременно с эпителизацией идет созревание соединительнотканного рубца. Слабые ретикулиновые волокна постепенно замещаются более прочными коллагеновыми. На сегодняшний день существуют лишь единичные лекарственные средства, ускоряющие регенерацию на этой стадии.
С этих позиций представляет интерес новый препарат эбермин (производства Центра генной инженерии и биотехнологии, Куба. Регистрационное
удостоверение №ПN012569/01 от 01.10.07). В клинике факультетской хирургии Российского государственного медицинского университета на базе городской клинической больницы (ГКБ) №1 им. Н.И.Пирогова проведено клиническое открытое сравнительное рандомизированное исследование, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности этого лекарственного средства в лечении венозных трофических язв во II—III стадии раневого процесса.
Материал и методы
В исследование были включены 45 больных с венозными трофическими язвами на почве варикозной 30 (67%) и посттромботической 15 (33%) болезней нижних конечностей, наблюдавшихся в консультативно-диагностическом центре ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова за период с июня по ноябрь 2008 г. У 25 пациентов основной группы применяли препарат эбермин, представляющий мазь на гидрофильной основе, в 100 г которой содержится 1 мг эпидермального фактора роста рекомбинантного человеческого (ЭФРЧ) и 1 г сульфадиазина серебра (СДС), являющихся активными компонентами препарата. ЭФРЧ представляет собой пептид, который стимулирует миграцию и пролиферацию фибробластов, кератиноцитов, эндотелиальных и других клеток, активно участвующих в заживлении, способствуя эпителизации, рубцеванию и восстановлению эластичности тканей. По механизму действия он идентичен эндогенному эпидермальному фактору роста, вырабатываемому в организме. СДС обладает широким спектром противомикробного действия:
активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов рода Саndidа и дерматофитов. Гидрофильная основа мази удаляет
излишки экссудата, уменьшает болевые ощущения в месте нанесения, создает и поддерживает необходимые концентрации действующих веществ в очаге
поражения.
У 20 больных контрольной группы использовали крем, содержащий лишь СДС в концентрации 1%. Дозу препаратов в обеих группах определяли обширностью поражения. Перевязки выполняли ежедневно или через день в зависимости от клинической ситуации. В исследовании приняли участие больные в возрасте от 28 до 82 лет. Преобладали женщины — 30 (67%). Средний возраст пациентов основной группы был 62,5±2,46 года, контрольной — 65,3±4,94 года (р>0,05). При этом пациенты старше 70 лет составили 44,4%. В обеих группах пациенты, у которых причиной возникновения язвы послужила варикозная болезнь нижних конечностей (64% в основной и 70% в контрольной), составляли большинство (табл. 1). Длительность язвенного анамнеза у больных была от 1 мес до 12 лет. Наряду с этим у 25 (55,5%) пациентов имелся язвенный дефект, открывшийся впервые, у 16 (35,5%) отмечен однократный рецидив язвы, у 4 (8,8%) — более 2 рецидивов. Площадь язвенного дефекта в основной группе составила 7,53±1,05 см2, в контрольной — 5,0±1,08 см2 (р<0,05). У большинства пациентов (62,2%) имелись указания на наличие в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия).
Все пациенты контрольной и основной групп дополнительно к местному лечению получали флеботоники (микронизированную очищенную флавоноидную фракцию 1000 мг в сутки) и обязательную эластическую компрессию нижних конечностей.
Лечение проводили в течение 2 мес с контрольными визитами 1 раз в неделю. Рандомизацию осуществляли по телефону на основании таблицы случайных чисел. Статистический анализ количественных данных включал вычисление средних со стандартными ошибками и последующее определение значимых различий между группами с помощью t-критерия Стьюдента. Статистическая обработка качественных данных заключалась в сравнении частоты проявления признаков в группах и выявлении значимых различий между ними с помощью точного критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
В основной группе исследование закончили 23 пациента. В ходе лечения у одной больной этой группы развилась аллергическая реакция на применение мази ЭФРЧ/СДС в виде локального дерматита, в другом случае пациент не выполнял необходимые по протоколу указания врача, оба были исключены из исследования и при общем анализе их данные не учитывали. Результаты лечения остальных пациентов представлены в табл. 2.
Анализ полученных результатов лечения выявил достоверную по сравнению с контрольной группойклиническую эффективность мази ЭФРЧ/СДС (р<0,05). Под воздействием препарата через 2 мес лечения заживление язвенного дефекта наступило у каждого второго пациента, при этом почти у половины из них — в 1-й месяц. В контрольной группе к концу исследования язвы зажили только у 15% больных.
Одним из факторов, определяющих скорость заживления венозной язвы, является площадь дефекта. Наряду с этим активное влияние на течение раневого процесса оказывают характер основного заболевания, длительность существования язвенного дефекта и его рецидивирующий характер. Более выраженные нарушения микро- и макрогемодинамики при посттромботической болезни нижних конечностей (ПТБ) тормозят репарацию. Частые рецидивы истончают кожу, снижают ее бактерицидную активность и нарушают барьерную функцию. Это увеличивает шанс присоединения инфекции и развития гнойно-воспалительных осложнений.
Для большей наглядности эффективности лечения мы оценили результаты у пациентов с исходной площадью (S) язвенного дефекта <5 см2 и >5 см2 (табл. 3).
В сравниваемых группах больных достоверных различий по основным критериям, таким как возраст больных и площадь язвы, выявлено не было (р>0,05). Вместе с тем средняя длительность существования язвенного дефекта в основной группе (14,7±4,8 мес) практически в 2 раза превосходила таковую (7,3±3,72 мес) в контрольной группе (р<0,05).
У пациентов с небольшими по площади язвами как в основной, так и в контрольной группе отмечен положительный эффект. Вместе с тем динамика основных регенераторных процессов (рост грануляций, эпителизация) имела существенные различия. Цитологическое исследование в обеих группах в начале исследования регистрировало воспалительнорегенераторный и регенераторный типы цитограмм.
В мазках-отпечатках определено небольшое количество нейтрофилов (около 35—60%) без деструкции, также имелись фибробласты, лимфоциты и макрофаги (20—40%). Клиническая картина также была сходной. У большинства пациентов как основной (84,6%), так и контрольной группы (80,0%) язвенный дефект был целиком выполнен грануляционной тканью, имелась начальная эпителизация (в 61,5% случаев в основной и в 70,0% в группе сравнения). В остальных случаях на раневой поверхности грануляции были представлены единичными островками, а эпителизация отсутствовала.
Через 7 дней лечения у больных, получавших мазь ЭФРЧ/СДС, грануляционная ткань целиком заполнила раневую поверхность, в контрольной группе — лишь на 14-е сутки лечения. Через 10 сут в результате применения мази ЭФРЧ/СДС начальная эпителизация была отмечена у всех пациентов. В группе, использовавшей крем СДС, подобный клинический эффект наблюдался через 14—20 дней. В последующем у пациентов основной группы рост краевого эпителия продолжался, что привело к полному закрытию язвенного дефекта в ряде случаев уже через 2 нед. Среди пациентов с незажившим язвенным дефектом более чем у половины к этому времени имелась выраженная краевая эпителизация. Всего в основной группе заживление наступило у 7 (53,8%) больных, причем у большинства из них (57,1%) в течение первого месяца. В контрольной группе в течение первого месяца полная эпителизация не произошла ни в одном случае, заживление отмечено только на 5—6-й неделе у одного больного.
Сравнительный анализ групп пациентов с незажившими язвами показал, что у больных, применявших мазь ЭФРЧ/СДС, в большинстве случаев (83,3%) язвы исходно носили рецидивирующий характер, тогда как в группе, получавшей крем СДС, напротив, преобладали (62,5%) впервые возникшие язвы.
В группе пациентов с площадью язв >5 см2 в результате лечения в течение 2 мес заживление наступило у 5 больных: у 4 в основной и у 1 в контрольной группе. В основном это были впервые открывшиеся трофические язвы. Однократный рецидив в анамнезе имел место только у одного больного основной группы. Во всех случаях причиной образования язвенного дефекта послужила варикозная болезнь нижних конечностей, в анамнезе не отмечено других заболеваний, отягощающих течение раневого процесса. Напротив, среди больных с незажившими язвами преобладали пациенты с ПТБ, у 80% из них выявлены сопутствующие заболевания.
При первичном осмотре язвенного дефекта в обеих группах раневая поверхность была полностью заполнена грануляциями у 2/3 пациентов, у 1/3 — частично, признаки эпителизации отсутствовали в половине случаев. В результате применения мази ЭФРЧ/СДС через 1 нед лечения грануляционная ткань целиком заполнила язвенный дефект у подавляющего (90%) числа больных, через 2 нед — во всех случаях наблюдений, на 10—14-й день отмечено появление краевого эпителия у всех больных основной группы, через месяц лечения у большинства из них (80%) имелась выраженная краевая эпителизация. В группе сравнения подобный результат при лечении кремом СДС наблюдался лишь в половине случаев, процессы регенерации протекали медленнее и отставали примерно на 7—14 дней.
Бактериологическое исследование
В результате исследования антимикробной активности обоих препаратов нами не получено достоверных доказательств преимущества ни одного из них. У большинства пациентов как основной 18 (72,0%), так и контрольной группы 16 (80%) до начала лечения при бактериологическом исследовании раневого отделяемого был выделен S. aureus в монокультуре или в ассоциации с другими микро-организмами (Ps. aerugenosa, Ac. baumanni, E. coli, St. epidermidis и др.). В результате лечения в обеих группах произошли положительные изменения: снижение степени микробной обсемененности, изменение качественного состава микробного пейзажа (преобладание сапрофитной флоры) либо полная бактериальная элиминация. Лишь у 1 больного при контрольном посеве раневого экссудата мы наблюдали повышение степени бактериальной обсемененности с 106 до 108 КОЕ/мл, которое не имело клинических проявлений.
В целом препараты достаточно хорошо переносились пациентами, серьезных нежелательных явлений не отмечено. Чувство жжения, в ряде случаев возникающее сразу после наложения мази ЭФРЧ/СДС и крема СДС (у 43,3 и 45,0% пациентов соответственно), проходило самостоятельно либо после применения локальной гипотермии. У одной пациентки основной группы развился дерматит, что потребовало отмены препарата и назначения пероральных антигистаминных средств и местных гормональных мазей. В ряде случаев при нанесении на
язву мази ЭФРЧ/СДС отмечалось уменьшение экссудации и сухость раневой поверхности. Этого удавалось избежать при использовании в качестве вторичной повязки сетчатых либо гидрогелевых раневых покрытий, а также регулярного орошения раневой поверхности физиологическим раствором.
Нами проведен сравнительный фармакоэкономический анализ применения препаратов по критерию «затраты—эффективность». Сведения о розничных ценах в Москве на использованные в исследовании средства, перевязочный материал и антисептические растворы были взяты из поисковой системы Медлюкс. Затраты одного пациента (C) определяли исходя из частоты перевязок, длительности курса и медианы цен в аптеках по состоянию на июнь-ноябрь 2008 г. Критерием эффективности служила вероятность достижения полного заживления трофической язвы у одного пациента в конце исследования. Поскольку полное заживление после 2-месячного лечения наблюдали у 47,8% пациентов
в основной группе и у 15,0% в контрольной, вероятность достижения этого эффекта (Ef) у одного пациента составила соответственно 0,478 и 0,15. Конечным фармако-экономическим показателем, по которому проводили сравнение, служило отношение затраты/эффективность (cost-ffectiveness ratio; CER), равное С/Ef (табл. 4). Фактически CER — показатель затрат 1 пациента при максимальной вероятности (равной 1) достижения полного заживления, т.е. при условии достижения полного заживления у всех леченных препаратом больных.
Фармако-экономический анализ показал, что, несмотря на более высокую розничную стоимость, мазь ЭФРЧ/СДС имеет существенное преимущество перед кремом СДС благодаря более высокой эффективности и меньшей частоте перевязок.
Обсуждение и заключение
Зона трофических нарушений у больной К., 68 лет, с рецидивирующей длительно (около 1,5 года) незаживающей
язвой голени на фоне ПТБ. а — до лечения; б — через 1 мес лечения с применением мази ЭФРЧ/СДС.
Проведенное исследование доказало эффективность и преимущество применения мази ЭФРЧ/СДС во II—III стадии раневого процесса перед
обычными серебросодержащими мазями. Лучший результат отмечен у пациентов с поверхностными, умеренно экссудирующими язвами общей площадью до 5 см2. Заживление может быть достигнуто также в трудных случаях при многократных рецидивах язв на фоне ПТБ (см. рисунок), а также у пациентов старше 65 лет с сопутствующей терапевтической патологией, язвами больших размеров, длительно существующими и многократно рецидивирующими.
Процессы регенерации у больных основной группы (рост грануляций и эпителизация) в среднем на 7—14 дней опережали таковые у пациентов контрольной группы. Наряду с этим мазь ЭФРЧ/СДС обладает выраженной антимикробной активностью и в большинстве случаев способствует тем самым элиминации и снижению степени контаминации патогенной флоры, что доказано результатами бактериологического исследования. Применение эбермина способствует формированию негрубого рубца за счет нормализации ориентации и вызревания коллагеновых волокон, предупреждения гипертрофированного рубцевания, образования келоидов и контрактур, что имеет немаловажное значение для косметического эффекта лечения.
Отличительными особенностями местного лечения II—III стадии раневого процесса является уменьшение частоты перевязок до 2—3 раз в неделю, проведение туалета язвы щадящими методами (орошение поверхности язвы физиологическим раствором), категорический отказ от применения перекиси водорода, перманганата калия (оказывающих прижигающее действие). Применение мази ЭФРЧ/СДС благодаря сочетанию антибактериального и стимулирующего раннюю эпителизацию действия позволяет проводить смену повязки 1 раз в 2—3 дня,
что уменьшает расход препарата и перевязочного материала, а также существенно сокращает материальные затраты.
Таким образом, высокая клиническая эффективность и отсутствие серьезных нежелательных побочных явлений позволяют рекомендовать препарат эбермин (мазь, содержащую эпидермальный фактор роста и сульфадиазин серебра), для широкого применения у пациентов с венозными трофическими язвами во II—III стадии раневого процесса.
